Reinigungsvalidierung und Toxikologie

PDE schlägt ppm?

Werden in einem Produktionsbetrieb mehrere verschiedene Medikamente hergestellt, besteht die Gefahr einer Kreuzkontamination. Sollten tatsächlich Reste eines Wirkstoffes nach der Reinigung auf dem Produktionsequipment verbleiben, birgt dies eine Gefahr für den Konsumenten des anschließend hergestellten Medikaments. Dieses Risiko muss vermieden werden. Daher gibt es Anforderungen an die Wirksamkeit eines Verfahrens zur Reinigung von Produktionsequipment in der pharmazeutischen Industrie. Im Hinblick auf Produktrückstände, Reste von Reinigungsmitteln und mikrobiologischen Verunreinigungen ist dies mit einer Reinigungsvalidierung zu belegen.

Aus dem EU-GMP-Leitfaden, Annex 15, leiten sich neue nicht zu unterschätzende Vorgaben bei der Reinigungsvalidierung ab. Diese ergeben sich aus den Anforderungen zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen gemäß Kapitel 3 und 5 des EU–GMP-Leitfadens. In Kapitel 5 wird unter anderem gefordert, dass die Bearbeitung unterschiedlicher Produkte nicht gleichzeitig oder nacheinander im selben Raum zu erfolgen hat, außer es besteht keine Gefahr der Kreuzkontamination. Basierend auf dem im Dezember von der EMA veröffentlichten Q&A-Dokument zur Implementierung eines risikobasierten Ansatzes zur Verhinderung einer Kreuzkontamination werden einige Punkte ergänzend zu den Akzeptanzkriterien der Reinigungsvalidierung konkretisiert.

Es muss sichergestellt sein, dass kein Risiko besteht

Die bisher anerkannten Akzeptanzkriterien in der Reinigungsvalidierung sind das 10 ppm Kriterium und das 1/1000 Dosiskriterium und haben die maximal erlaubte Verschleppung der Rückstände in ein Folgeprodukt festgelegt. Um eine Kreuzkontamination bei der Herstellung von verschiedenen Produkten zu verhindern, muss die Festlegung von Grenzwerten für die Reinigungsvalidierung auf einer toxikologischen und pharmakologischen Risikobewertung basieren. Dies beinhaltet, dass der PDE-Wert (Permitted Daily Exposure) für einen Wirkstoff oder der DNEL-Wert (Derived No Effect Level) für ein Reinigungsmittel berücksichtigt wird, wobei eine Ableitung vom LD50-Wert nicht mehr akzeptabel ist.  Durch Berücksichtigung des PDE- bzw. des DNEL-Wertes bei den Grenzwerten wird sichergestellt, dass selbst bei täglicher Aufnahme einer entsprechenden Verunreinigung durch das Vorprodukt oder dem Reinigungsmittel über den gesamten Lebenszeitraum kein negativer Effekt auftritt.   

Toxikologische Bewertung + stringente Akzeptanzkriterien = optimale Reinigungsvalidierung

Somit ließe sich also die These aufstellen: PDE schlägt ppm. Schließt das die Anwendung des 10-ppm-Kriteriums aus? Nicht zwingend – doch wird eine andere Herangehensweise benötigt. Zunächst sollte die Risikoabschätzung in jedem Fall eine toxikologische Bewertung als PDE-Wert für einen Wirkstoff beinhalten. Gleichzeitig sollten aber auch die bisher verwendeten und akzeptierten Kriterien im jeweiligen Folgeprodukt berücksichtigt werden. Dies gilt insbesondere bei Produkten, bei denen die toxikologische Bewertung zeigt, dass diese wenig toxisch sind.

Um die erlaubte maximale Verschleppung von Rückständen in ein Folgeprodukt festzulegen, sollte also der PDE-Wert für einen Wirkstoff verwendet werden. Allerdings kann es außer bei sehr aktiven Produkten der Fall sein, dass der ermittelte PDE-Wert so hoch ist, dass selbst das «Visual Clean»-Kriterium mit diesem Grenzwert nicht eingehalten werden kann. Was ist nun zu tun? Generell empfiehlt es sich, die stringenteren Akzeptanzkriterien anzuwenden, um die erlaubte maximale Verschleppung von Produktrückständen in ein Folgeprodukt bei der Reinigungsvalidierung festzulegen. Diese ergeben sich aus der Bestimmung des PDE-Wertes und dem therapeutischen Dosiskriterium (1/1000) oder dem Mengenkriterium (ppm). Im Zusammenhang mit bestehenden Validierungen sollten die entsprechenden Akzeptanzkriterien verglichen werden. Danach kann entschieden werden, inwieweit eine Validierung mit neuen Akzeptanzkriterien notwendig ist. Die Ermittlung des PDE-Wertes ist in jedem Fall erforderlich.

Als kleinen Wegweiser im Dickicht der toxikologischen Anforderungen aus dem neuen Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens können Sie sich hier den Fachbeitrag „Reinigungsvalidierung und Toxikologie: Quo Vadis?“herunterladen: 

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Bildquelle: © juliasudnitskaya, Fotolia  

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