Prozessvalidierung in der Wirkstoffherstellung

Kritische Parameter richtig beurteilen

Nicht ausreichende Prozessvalidierungen sind immer wieder Anlass für Beanstandungen durch die Behörden. Die Gründe dafür: Häufig werden Prozessänderungen nicht ausreichend bewertet, eine notwendige Revalidierung wird nicht durchgeführt.
Bei jeder Prozessänderung sollte berücksichtigt werden, ob Änderungen an kritischen Geräten, Einrichtungen und Prozessparametern einen Einfluss auf den Validierungsstatus haben. Eine sorgfältige Beurteilung eines Prozessparameters bzw. Qualitätsmerkmals hilft, Validierungslücken zu vermeiden.

Nicht nur die FDA, sondern auch die Swissmedic und die Regierungspräsidien der Bundesländer in Deutschland stellen immer wieder Verstöße gegen die Regularien bei der Prozessvalidierung fest. Dr. Thorsten Ebbinghaus von der Chemgineering Business Design AG: „Eine bestehende Validierung in regelmäßigen Abständen auf ihre Gültigkeit zu prüfen, ist nicht ausreichend. Die alleinige Betrachtung bereits hergestellter Chargen  käme einer nicht mehr zulässigen, retrospektiven Validierung gleich.“

Die Vorgaben des EU GMP Leitfaden Annex 15

Der EU GMP Leitfaden Annex 15 beschreibt die Prozessvalidierung als dokumentierten Beweis, dass ein Prozess innerhalb der festgelegten Parameter […] ein Arzneimittel hervorbringt, welches die […] festgelegten Spezifikationen und Qualitätsmerkmale erfüllt.

Laut EU GMP Leidfaden Annex 15 muss zur Prozessvalidierung ein Plan erstellt werden. In diesem müssen - basierend auf Entwicklungsdaten oder dokumentiertem Prozesswissen - kritische Prozessparameter, kritische Qualitätsmerkmale und die zugehörigen Akzeptanzkriterien festlegt sein.

Die wichtigsten Definitionen und Ihre Bedeutung

Kritische Prozessparameter (engl.: Critical Process Parameters, Abk.: CPP) und Qualitätsmerkmale (engl.: Critical Quality Attribute, Abk.: CQA) definiert der EU GMP Leitfaden wie folgt:

  • Kritischer Prozessparameter (CPP): Ein Prozessparameter, dessen Schwankungen eine Auswirkung auf ein kritisches Qualitätsmerkmal haben, und der daher überwacht oder kontrolliert werden sollte, um sicherzustellen, dass der Prozess die gewünschte Qualität erbringt.
  • Kritisches Qualitätsmerkmal (CQA): Eine physikalische, chemische, biologische oder mikrobiologische Eigenschaft, die innerhalb zugelassener Grenzwerte, Bereiche oder einer zugelassenen Verteilung liegen sollte, um die gewünschte Produktqualität sicherzustellen.

Daraus abgeleitet gibt es „nicht kritische“ Prozessparameter (PPs) und Qualitätsmerkmale (QAs).

Der Weg zur Beurteilung eines Prozessparameters bzw. Qualitätsmerkmals als kritisch oder nicht-kritisch sollte klar dokumentiert werden. Dabei sollten alle Aktivitäten zur Risikobeurteilung samt ihren Ergebnissen erfasst werden.

Exakte Definition einer kritischen Messstelle erleichtert Kategorisierung

An dieser Stelle bietet es sich an, die Definition zu konkretisieren und um den Begriff der (kritischen) Messstelle zu erweitern:

  • (Kritische) Messstellen sind alle Bestandteile einer Anlage, die Messwerte im Prozess erfassen, aufzeichnen, anzeigen oder prozessieren. Dabei ist es unerheblich, ob es sich um einen Regelkreislauf, eine einfache analoge Anzeige oder eine komplexe Online-Inprozess-Kontrolle handelt.
  • Jeder Prozessparameter ist dadurch gekennzeichnet, dass der Anwender einen mittelbaren Einfluss auf ihn ausüben kann. Letztendlich ist ein Prozessparameter eine beeinflussbare Stellgröße.
  • Jedes Qualitätsmerkmal ist eine Funktion der Prozessparameter, es gilt:

„Ein Qualitätsmerkmal ist immer das Ergebnis eines Ensembles von Einstellungen, die während der Prozessführung erfolgt sind. Erschwert wird die Einordnung dadurch, dass viele Prozessparameter über die Prozessdauer (t), z.B. aufgrund von Taktschritten (s), verändert werden“, so Ebbinghaus. Für jeden Prozessparameter gilt:

„Ein klassisches Beispiel für einen Prozessparameter ist eine Heizrampe oder ein Dosierprofil. Die hohe Kunst besteht nun darin festzustellen, von welchen Parametern ein Qualitätsmerkmal im besonderen Maße abhängt“, so Ebbinghaus.

Die Risikoanalyse …

… soll`s richten. Schnell ist ein interdisziplinäres Team eingerichtet, das sich nach den Diskussionen über FEMA oder HACCP nicht selten in Details verliert. Ist dieser Sensor wichtig für das Produkt? Dr. Ebbinghaus rät: „Fangen Sie vorne an! Fragen Sie sich: Welche Qualitätsattribute sind wesentlich, damit das hergestellte API überhaupt wie erwartet wirkt?

Leiten Sie die wesentlichen Qualitätsattribute direkt aus der Spezifikation ab. In den meisten Fällen liegen Sie richtig, wenn Sie Gehalt und Reinheit betrachten. Jedes Qualitätsattribut aka „Spezifikationspunkt“ kann abhängig von der Applikation kritisch werden.“

Konkret könnte das bedeuten:

  • Ein mikrobiologisches Qualitätsattribut ist bei dermaler Anwendung weniger kritisch als bei parenteraler Applikation
  • Die Partikelgröße ist für Inhalativa wesentlich bedeutender als für eine orale Tablette, die sich im Magen auflösen soll.

Dr. Ebbinghaus empfiehlt: Gehen Sie “Back to the roots”

Sie sind Chemiker? Erinnern Sie sich noch an Ihre erste organische Synthese? Was war damals wichtig, damit sie das Produkt in der gewünschten Reinheit erhalten haben? Wie haben Sie das Produkt von Edukten und unerwünschten Nebenprodukten getrennt?

Überlegen Sie auf Basis des Laborkolbens, welche Parameter für Ihr Produkt wichtig sind. Typisch für organische Synthesen sind (eigentlich immer):

  • Druck
  • Temperatur
  • Zeit
  • Dosiergeschwindigkeiten
  • Homogenität im Kessel

Bei einer Kristallisation waren die Temperaturführung, die Reinheit des Lösungsmittels und die Drehgeschwindigkeit des Rührers wichtig …

Dr. Thorsten Ebbinghaus: „Wie immer unter GMP gilt: Gut geplant ist halb vermieden. Gerne helfe ich Ihnen, kritische Parameter bei der Prozessvalidierung zu identifizieren.“

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Bildquelle: © momius, Fotolia 

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