Produktqualitätssicherung: Anforderungen an PQR und APR

Product Quality Re-was?

Ein Teil des Qualitätsmanagements ist der Product Quality Review (PQR), welches für alle in der EU produzierten Medikamente und Wirkstoffe regelmäßig erforderlich ist. Für den amerikanischen Markt ist zudem ein Annual Product Review (APR) notwendig, eine „kleinere Form“ des PQR. Die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung verlangt ein funktionierendes Qualitätsmanagement das gemäß, Teil 1 des Leitfadens der Guten Herstellungspraxis unter dem Abschnitt zur Produktqualitätsüberprüfung eine regelmäßige Dokumentation der Qualität erfordert, welche den lokalen Inspektionsbehörden auch vorzulegen ist. Viele pharmazeutische Unternehmen, insbesondere wirkstoffproduzierende Start-Ups, kann das vor eine große Herausforderung stellen.

Da für Medikamente und deren Zulassung schon eine Vielzahl an Qualifikationen, Nachweisen und Daten nötig ist, wird häufig die These laut, dass PQRs und APRs ganz einfach aus vorhandenen Informationen erstellt werden können! Doch auch wenn diese Aussage immer wieder aufkommt, stimmt sie deswegen auch? Fakt ist, dass sich PQR und APR ähneln und denselben Zweck verfolgen. Und die Behörden fordern solche Qualitätsreports. Allerdings gibt es in den Richtlinien außer den Anforderungen an den Inhalt keine Vorgaben zum Format oder eine Vorlage, welche die Reviews einhalten müssen.

Forderungen für die Inhalte einer Produktqualitätsüberprüfung (PQR) liefern beispielsweise:

Eudralex Volume 4 Teil I Kap 1.10         Produktqualitätsüberprüfung (Arzneimittel)
Eudralex Volume 4 Teil II Kap. 2.6         Produktqualitätsüberprüfung (Wirkstoffe)
ICH Q 7 Kap. 2.5                                            Product Quality Review (Wirkstoffe)

Und für ein Annual Produkt Review (APR, jährliche Produktüberprüfung):
212 CFR 211.180 (e)                                     Records & Reports (Arzneimittel)

Die Anforderungen an den Umfang und die notwendigen Details von PQRs und APRs werden in der Regel unterschätzt. Wenn nach einem gewissen Zeitraum eine Produktqualitätsüberprüfung erstellt werden soll, so sollte diese üblicherweise innerhalb von drei Monaten finalisiert sein. So erfüllen jedoch zum Beispiel die Berichte der vorangegangenen Zulassungen, Abweichungsdokumentationen und Qualifikationen, Herstellungs- und Analysenberichten sowie Audit-Dokumente, die im System hinterlegt sind, häufig nicht die Erwartungen hinsichtlich der Daten, die ein PQR zu beinhalten hat. Meist wurden die vorhandenen Systeme und Berichte, zum Beispiel zur Lieferantenqualifizierung, zu Abweichungen und OOS Ergebnissen sowie zu Qualifizierungen in Unternehmen, entwickelt, ohne sich bewusst zu sein, daraus einmal einen PQR erstellen zu müssen. 

Es müssen beispielsweise die kritischen Prozessparameter, welche die definierten CQAs (critical quality atributes) beeinflussen, klar definiert sein. Ist dies nicht der Fall, werden im Zweifel alle Prozessparameter im PQR berichtet. Dies bedeutet nicht nur einen Mehraufwand, sondern auch dass Informationen aufgelistet werden, welche keine oder nur eine geringe Relevanz haben. Dadurch kommt es immer wieder zu Verzögerungen und Ungenauigkeiten bei der Erstellung dieser zentralen Dokumente. Deswegen sollten sich alle Unternehmen der pharmazeutischen Industrie eine passende Strategie für die Erstellung von Produktqualitätsüberprüfungen erarbeiten. Das ist von entscheidender Bedeutung. Wichtig bei der Erarbeitung der Strategie ist, dass die für einen PQR/APR erforderlichen Informationen bekannt sind.

Nicht zu unterschätzen ist, nach dem die Daten gesammelt sind, die Frage nach der Auswertung und der Präsentation dieser Daten. Einfache Auflistungen oder Tabellen sind nicht immer angebracht.  Ein wenig Statistik ist hier hilfreich. Die Form der Präsentation muss verhindern, dass es zu Fehlinterpretationen durch die Firma selbst kommt oder, was im Zweifelsfall unangenehmer ist, durch die Behörde.

Nicht nur als Nachweis für Behörden wichtig
Die Kennzahlen und Informationen, die ein PQR enthalten muss, dienen jedoch nicht alleine dem Nachweis für Inspektionsbehörden. Auch die betroffenen Unternehmen erhalten daraus wichtige Reviews über ihre Produktionsprozesse. Gerade bei neu zu produzierenden Wirkstoffen oder beim Übergang von der klinischen bzw. experimentellen Phase in die Produktion können Reviews Erkenntnisse zum Potential oder gegebenenfalls über Schwierigkeiten und Engpässe liefern. Je früher Product Quality Reviews erstellt werden, desto etablierter und effizienter wird das System. Denn wenn im Produktionsalltag auf einmal aus gewachsenen Strukturen ein lineares und einfaches System etablieren werden muss, gestaltet sich das meist schwieriger. Dafür lassen sich jedoch auch in bestehende Qualitätssicherungssysteme Anwendungen implementieren, die die Informationen für ein PQR hinterlegen, damit im Bedarfsfall die nötigen und relevanten Kennzahlen schnell auszulesen sind. Dennoch muss zunächst bekannt sein, welche Informationen das System benötigt und welche wichtigen Parameter für die Prozessführung relevant sind. Im Bedarfsfall müssen hierfür Geldmittel investiert werden, die Bausteine implementiert und im Zweifel externe Fachexperten zu Rate gezogen werden. Doch der Return-on-invest ist spätestens bei der schnellen und effizienten Erstellung der regelmäßigen Produktqualitätsüberprüfung erreicht.

Um einen Überblick zu erhalten, was ein PQR-Dokument beinhalten muss, können Sie sich hier eine umfangreiche Checkliste herunterladen.

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Bildquelle: © Marco2811, Fotolia 

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