Anwendung statistischer Methoden mit Augenmaß

5 von 5 Sterne, 3 Bewertungen

Zu präzise ist nicht gut genug?

Bei der Validierung und Verifizierung analytischer Methoden im GxP-Umfeld sind statistische Verfahren zur Beurteilung der Validierungsdaten ein häufig anzutreffendes Werkzeug. Liegt eine sehr hohe Präzision (= sehr geringe Streuung) der Messergebnisse vor, ist dies aus Sicht des Analysten ein positiv zu bewertender Sachverhalt. Vermeidbare Komplikationen und Diskussionen können aufkommen, wenn statistische Tests die exzellente Präzision „bestrafen“.

Der Mathematiker Abraham Wald bezeichnete Statistik als eine Zusammenfassung von Methoden, welche uns erlauben, vernünftige Entscheidungen im Falle von Ungewissheit zu treffen. Der Begriff „erlauben“ besagt bereits, dass die Anwendung statistischer Methoden  nicht zwangsweise zu vernünftigen Entscheidungen führen muss. Durch die Wahl der statistischen Methoden und das Vorgehen bei der Anwendung beeinflussen wir, wie zielsicher und auch wie steinig der Pfad wird.

Fallbeispiel

Anhand eines Beispiels soll verdeutlicht werden, wie vermeidbare Komplikationen bei der Wahl der Akzeptanzkriterien entstehen können. Betrachten wir die Verifizierung der Gehaltsbestimmung von wasserfreier Zitronensäure gemäß USP. Es handelt sich dabei um eine Säure-Base-Titration, wobei die Spezifikation des Produktes 99,5% - 100,5% beträgt (bezogen auf die wasserfreie Substanz).

Für die Verifizierung der Prüfmethode gemäß USP <1226> in zwei Laboratorien wurden folgende Akzeptanzkriterien für die Richtigkeit und Präzision definiert:

Präzision: Die relative Standardabweichung (RSD, n=6) darf nicht mehr als 0,5% betragen.

Richtigkeit: Kein signifikanter Unterschied zwischen Sollwert und gefundenem Mittelwert (t-Test).

Die Präzision gibt darüber Auskunft, in welchem Umfang Messergebisse variieren, wogegen die Richtigkeit aufzeigt, inwieweit das Messergebnis vom „wahren Wert“ abweicht. Der „wahre Wert“ ist in diesem Fallbeispiel die Deklaration des verwendeten USP-Referenzstandards von 1,000 mg/mg (=100,0%). Analyst A und B aus unterschiedlichen Laboratorien führen die Untersuchungen durch. Die Ergebnisse aus der Richtigkeitsprüfung sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Ergebnisse der Richtigkeitsprüfung

Die Analysendaten von Analyst B erfüllen das Akzeptanzkriterium der Richtigkeitsprüfung. Die Streuung dieser Daten erfüllt das Akzeptanzkriteriums für die Präzisionsprüfung. Die Analysendaten von Analyst A haben das Akzeptanzkriterium der Richtigkeitsprüfung nicht erfüllt. Die Streuung dieser Daten erfüllt das Akzeptanzkriterium für die Präzisionsprüfung. Vergleicht man beide Datenreihen miteinander fällt auf, dass Analyst A sowohl richtiger (Mittelwert näher am „wahren Wert“) als auch präziser gearbeitet hat.

Schlussfolgerungen

Was ist aus diesem Fallbeispiel abzuleiten? In Validierungen am besten einen etwas hemdsärmeligeren Arbeitsstil an den Tag legen und so eine höhere Streuung erzeugen, um nicht wie Analyst A in die Falle zu laufen? Am besten keine statistischen Tests anwenden sondern stattdessen ein vordergründig plausibel wirkendes Akzeptanzkriterium wie bei der Präzision? 0,5% Analysenstreuung ist für viele analytische Verfahren schließlich gar nicht schlecht. Schauen wir uns zunächst an, wie plausibel das Akzeptanzkriterium für die Präzision bei genauerer Betrachtung ist. Analyst B hat Analysendaten ermittelt, welche die Spezifikationsbreite des Produktes nahezu vollständig umfassen und hat dabei die hier definierte Akzeptanzgrenze (0,5%) der Streuung noch nicht erreicht. Die Wahrscheinlichkeit für Analysenwerte außerhalb der Spezifikation (OOS) bei der Wareneingangsprüfung von Zitronensäure ist hier nicht mehr gering und es bleibt wenig Raum für Produktvariabilität. Oder etwas bildhafter: Wenn Sie sich die Spezifikationsbreite als Garageneinfahrt vorstellen und die Streubreite der Messdaten als Karosseriebreite des einfahrenden Automobils wird Analyst B nicht lange Freude an seinen Außenspiegeln haben. Und ob es ihm möglich ist, in der Garage aus dem Auto zu steigen, darf bezweifelt werden.

Der vollständige Verzicht auf statistische Grundlagen der Datenbeurteilung ist sicher der falsche Weg. Das bewusste Erzeugen einer höheren Streuung wäre eine Verzweiflungstat, die nichts mit GMP gemein hat. Zielführend ist es vielmehr, quantitative Akzeptanzkriterien auf fundierte statistische Grundlagen zu stützen.

Wie wir das besser machen können, lesen Sie im zweiten Teil dieses Artikels. Um diesen herunterladen zu können, registrieren Sie sich bitte oder melden sich an.

 

Bildquelle: © Dan Race, Fotolia
Assetquelle: © Jens Bourquain

Sie möchten mehr zum Thema erfahren?
Schreiben Sie an j.bourquain@how2lifescience.com

Kommentare

5 von 5 Sterne, 3 Bewertungen

Es gibt noch keine Kommentare

Kommentar hinterlassen

Haben Sie Fragen oder Anregungen?

Schreiben Sie uns an
info@how2lifescience.com